LDL-C 被降得“很低很低”，究竟安全吗？欧洲心脏杂志给出新证据

目前一致认为，“坏胆固醇”即低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是冠心病的致病因素。随着LDL-C水平升高，冠心病风险也增加。

LDL-C管理在治疗和预防动脉粥样硬化性心血管疾病及其并发症方面的获益，毋庸置疑。随着新型药物的研发，尤其是PCSK9抑制剂的出现，现在有可能将LDL-C降低到非常低的水平，甚至有可能低于专家建议的新生儿或非人类物种的水平。

随机对照研究表明，降低LDL-C可显著降低主要不良心血管事件风险，而且即便降到极低LDL-C水平，即<30 mg/dl甚至10 m/dl，心血管风险仍在继续降低。

中国医学科学院阜外医院李建军教授也曾指出，与血压和血糖的“J”型效应曲线不同，PCSK9抑制剂进一步降低 LDL-C 并具有良好的安全性，提示人类最佳的 LDL-C 尚未发现或暂无下限阈值。

近期，美国学者在《欧洲心脏杂志》（EHJ）撰文称，对于某些高危人群来说，LDL-C降到30 mg/dl仍有益处，且短期安全性较好，新发糖尿病和脑出血危险等不良反应证据不足。

提示：文末可下载研究原文

目前尚不能确定，LDL-C达到极低水平的获益风险比。

如今，他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂的使用，已经可以使LDL-C水平降至30 mg/dl以下。

对于这么低的LDL-C水平，医生也不放心，但目前证据表明，新生儿水平的LDL-C与不良反应的关系不确定。

尽管有研究发现，部分患者会有糖尿病、脑出血、血尿、失眠、肝胆疾病、白内障等事件，但关联性并不强。而且大多是随机揭盲后的观察性研究，有潜在的选择偏倚。

目前，有几种已批准上市或正处于研究中的降胆固醇药物，有望进一步证实极低水平LDL-C的安全性，包括 Inclisiran（siRNA PCSK9抑制剂）、bempedoic acid（三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶抑制剂）、evinacumab (抗ANGPTL3抗体)、lomitapide[微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂]、 mipomersen(载脂蛋白B-100 mRNA抑制剂)。

作者指出，对于心血管极高危患者，在将LDL-C降至极低水平前，要评估其心血管获益和合并疾病，如高甘油三酯血症。

近年的随机对照研究表明，一些患者尤其是有动脉粥样硬化性心血管病、甘油三酯水平>135 mg/dl，而LDL-C < 100 mg/dl的患者，服用纯鱼油制剂后，缺血性事件发生风险明显降低。

这说明，除将LDL-C降至极低水平外，还有其他选择。

研究发现，具有六种遗传情况者，终生LDL-C水平都可处于极低水平。

其中，PCSK9功能缺失型突变、家族性混合型低脂血症者身体健康。

▲与极低 LDL-C 相关的遗传条件。迄今为止，已经确定了与极低 (<30 mg/dl) LDL-C相关的六种不同遗传条件。

在PCSK9功能缺失型突变者中，没有发现任何神经认知功能损害以及糖尿病、白内障、中风风险增加的证据，心血管事件风险明显降低。

这可能是长期处于极低水平LDL-C的抗动脉粥样硬化效果。

无β脂蛋白血症、家族性低β脂蛋白血症者一生中的LDL-C水平也处于极低水平，但他们会出现重度神经认知功能损害与脂肪肝，不过其发病机制与极低LDL-C无关。

另外两类一生中LDL-C处于极低水平的人群包括：乳糜微粒潴留症患者、Smith-Lemli-Opitz综合征（小头-小颌-并趾综合征）患者。

作者指出，这六种先天遗传情况的LDL-C降低机制是不同的。

与减少脂蛋白分泌或细胞内脂蛋白毒性聚集、减少脂蛋白生成相比，增加对LDL-C的清除似乎不良反应更小。

参考文献：

[1]How low is safe? The frontier of very low (<30 mg/dL) LDL cholesterol. European Heart Journal, 2021, 42: 2154–2169.

[2]李建军. 血低密度脂蛋白胆固醇存在下限阈值吗? ODYSSEY OUTCOMES研究结果带来的新思考. 中国循环杂志, 2018,33:940-942. DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2018.10.002