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佩梅病：美丽名字背后的魔鬼｜医者仁心

发表时间：2020-12-02 17:40

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本期专家：王静敏博士

北京大学第一医院儿科 教授

中国国家罕见病注册系统(NRDRS) 专家


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患者故事



二十多年前的某个夏日，一个小婴儿在山东的一户寻常农家呱呱坠地。屋外，成片的麦子在灼热的风中起伏。

大宝的降临给金秀一家增添了不少忙碌，也带来了无可比拟的快乐。然而，随着时间的推移，金秀逐渐发现了大宝的一些异样：出生没多久的大宝，眼珠有时会快速来回摆动；正常孩子在三、四个月时会自己抬头翻身，大宝却不行；正常孩子七个月时能独坐，而大宝直到周岁仍然坐不稳，也不能爬行、站立或自己拿起物品。焦急的金秀带着孩子来到医院检查了头颅CT，发现大脑沟回较深，提示发育迟缓。医生没有找到明确病因，只怀疑是当时在家生产、操作不规范引起的脑瘫，开了各种营养补剂。

营养补剂似乎效果不大，大宝一天的大多数时间都在床上度过，生活难以自理。每年割完麦子，金秀都会用刚拿到的辛苦钱带孩子上城里医院做康复，等钱花得差不多，又不得不返回农村的家中。希望和失落一次次在医院与家的辗转中交迭，断断续续的治疗也着实是苦寒家庭迫于现实的无奈之举。

大宝十岁时，夫妇二人迎来二宝。为避免生产时出现差错，这次他们直接选择了剖宫产。自打二宝出生，金秀总是不自觉盯着二宝的眼睛看，祈祷一切正常。但二十多天后，二宝的眼球也出现震颤，将一切小心翼翼维护的希冀彻底打碎。金秀悬着的心瞬间崩溃，完全无法接受厄运的再次降临。她怎么也想不通，为什么这次又是一个不健康的孩子呢？

为了探求病因，金秀抱着未满月的二宝踏上求医之路。然而，多年来，医生大多都按照不明原因的脑瘫进行治疗。直到二宝八岁时，他们辗转来到北京，终于在北京大学第一医院儿科王静敏医生那里得到了答案。

就诊时，王医生仔细询问了孩子的情况，金秀回忆，大宝二宝出生后不久眼球都会不自主地来回摆动，一岁之后这种现象才逐渐消失；二宝可以缓慢地走路，而大宝病情更为严重，七八岁之前还能扶着下地走路，后来就逐渐不能走动，直至完全卧床。医生说，孩子的血尿代谢筛查结果正常，基本可以排除代谢类疾病；比较出生以来多次头颅MRI影像结果，发现其脑白质髓鞘化落后。结合临床表现和头颅MRI检查结果，怀疑是佩梅病（Pelizaeus-Merzbacher disease，PMD）——一种罕见的X连锁隐性遗传的神经系统疾病。为了进一步明确诊断，王医生给二宝做了基因检测，发现位于X染色体的PLP1 存在重复突变，可以确诊为佩梅病。随后，大宝也做了同种检测，结果相同，也同样确诊。

佩梅病致病基因PLP1 位于X染色体，是和性别相关的疾病——男性只拥有一条X染色体，当PLP1 发生突变时，男性会有临床表现，成为患者；女性拥有两条X染色体，当一条X染色体存在PLP1 突变时，绝大多数女性为携带者，不发病。然而，由于女性存在X染色体随机失活的特殊遗传现象，极少数女性携带者会表现轻微的症状。女性携带者每一次生育时，都有50%的可能将所携带的PLP１突变遗传给子女：女儿有50%的可能成为携带者，儿子有50%的可能患病。

金秀正是一位携带者。不幸的是，她的两个儿子都患了病。怀着生育健康孩子的愿望，金秀进行了遗传咨询，选择自然怀孕加产前诊断的方案预防再次生育患病的男孩。金秀之后两次怀孕，都在孕早期做了产前诊断。其中，一个胎儿依然是携带PLP1 突变的男孩，未来也会和哥哥们一样发病；另一个虽然没有携带PLP1 突变，但常规染色体病检查显示，胎儿的21号染色体多了一条，诊断为21-三体综合征（即唐氏综合征）*。金秀的家庭实在无力抚养更多患病的孩子，无奈都选择了放弃。

*编者注：21-三体综合征由染色体数目异常导致，与佩梅病不相关。该病发病概率与母亲的分娩年龄有关：当母亲分娩年龄为20岁时，21-三体综合征的发生率约为1/1400，30岁为1/1000，35岁升至1/350， 40岁可高达1/100。因此，《中华人民共和国母婴保健法》建议年龄35周岁及以上的孕妇需进行产前诊断，以筛查21-三体综合征等常见染色体病。

佩梅病暂时还没有针对病因的有效治疗方法，但坚持做康复训练可延缓患者运动能力的退化。另外，家长需注意疾病发展过程中可能出现的伴随症状，比如吞咽困难、癫痫等，及时就医，对症治疗。如今，北京大学第一医院儿科已建成全国单中心样本量最大的佩梅病研究中心，在细胞和基因水平上开展了多项针对佩梅病的疗法研究，希望未来能在临床中应用。

风还在刮，雨还在下，新一茬麦子种下了地。金秀带着孩子们回到了家中，继续等待针对病因治疗方法的到来。

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END

2

佩梅病

Pelizaeus-Merzbacher disease



一种由于PLP1 突变引起的、以脑白质髓鞘形成低下为特征的X连锁隐性遗传病，也是最常见的髓鞘形成低下性脑白质营养不良 [1]。

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命名 1885年，德国医生Pelizaeus首次报道PMD的临床表现；1910年，德国病理学家Merzbacher发现PMD的遗传方式与病理特征。因此被命名为Pelizaeus-Merzbacher disease（PMD），中文译为佩梅病 [1]。

流行病学 美国的患病率约为0.2-0.5/10万，德国的发病率约为0.13/10万活产男婴 [2]。目前国内尚无确切的流行病学数据。

数据库编号

  • DOID:3210 [3]

  • ICD11:8A44.0 [4]

  • OMIM:312080 [5]

  • ORPHA:702 [6]




致病基因



PLP1 位于Xq22.2区域，负责编码蛋白脂蛋白（PLP）及其剪切异构体DM20。PLP/DM20都是跨膜蛋白，主要在少突胶质细胞中表达 [1, 7]。

04.jpg在发育过程中，少突胶质细胞的前体细胞少量表达DM20。当少突胶质细胞成熟后，开始形成髓鞘并大量产生PLP。髓鞘富含脂质和蛋白质，包裹在神经元轴突的周围，同时提供保护和绝缘层，以确保神经信号的快速传导。作为中枢神经系统髓鞘的主要成分，PLP约占所有髓鞘蛋白的50% [1, 7]。

05.jpg在PMD患者体内，PLP1 突变影响了PLP蛋白的结构与功能，导致髓鞘无法正常形成和（或）少突胶质细胞死亡，造成广泛白质区域髓鞘缺乏或减少，导致疾病的发生 [1, 7, 8]。


发病机制



PMD的发病机制尚未完全阐明。目前的研究发现PLP1 突变类型与临床表现存在相关性，并提出了一些可能的病理生理学机制 [1, 8-15]：

① PLP1 重复突变，约占50-70%，是PMD患者中最常见的PLP1 突变类型。重复突变产生过量的PLP蛋白，在少突胶质细胞内导致“毒性”产物聚集，从而造成细胞凋亡和功能丧失，髓鞘形成障碍。

② PLP1 点突变，约占20-25%。点突变可能造成错义突变、无义突变、移码突变和同义突变；其中，错义突变最为常见。

错义突变可改变PLP蛋白的结构（折叠错误），可能潴留在内质网中，从而影响其在内质网、高尔基体、溶酶体等内膜系统的转运过程，无法正常运输到细胞膜发挥正常生理功能。严重的突变类型可导致少突胶质细胞凋亡。

③ PLP1 缺失突变，仅占2%。PLP1 缺失突变可导致PLP蛋白功能缺陷，可能导致轴突变性，影响髓鞘结构与稳定性。



临床特征



PMD患者通常婴幼儿期起病；常见的首发症状为眼球震颤，主要表现为发育迟缓和认知障碍、肌张力低下、痉挛性四肢瘫痪及共济失调等。


根据发病年龄和临床表现的严重程度，PMD可分为3种类型 [2, 16]：

06.jpg三种类型之间并不存在清晰的界限，而是形成一种谱系。PLP1 疾病谱系包括佩梅病、无PLP1 综合征，以及痉挛性截瘫II型；临床表现的严重程度依次递减，与PLP1 突变类型及其致病机制相关 [2, 16]。

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诊断



PMD的明确诊断须同时满足临床诊断与基因诊断 [2, 9]：

① 临床诊断：

  • 症状评估：眼球震颤、肌张力低下、以运动发育落后为主的发育迟缓等。

  • 影像学检查：头颅MRI显示脑白质髓鞘化落后。

② 基因诊断：PLP1 突变

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治疗



原则 目前尚无能够完全阻止病情进展的方案或有效的病因治疗，临床上以对症治疗和康复训练为主，主要目标是减轻症状、延缓病情进展，改善日常生活自理能力 [2]：

对症治疗

① 吞咽困难 严重者可行胃造口术。

② 癫痫发作 可服用抗癫痫类药物，如卡马西平。

③ 痉挛管理 通过物理治疗、药物和运动有助于症状改善；晚期可通过手术解除关节挛缩。

④ 脊柱侧弯 使用轮椅和物理疗法可矫正坐姿，改善肺部不适；严重者可行矫正手术。

展望 一些针对PMD的治疗方法仍在研究阶段，希望未来能在临床中应用。

① 细胞疗法 将神经干细胞移植到PMD患者的大脑中，从而产生正常功能的少突胶质细胞。

② 基因疗法 建立RNA干扰，从而减低重复型患者体内的PLP1蛋白量。

随着对佩梅病机制及治疗的研究日渐深入，胆固醇、铁螯合剂及生酮饮食等在体外细胞和/或动物模型中已被初步证实对佩梅病髓鞘化有改善作用，但其疗效尚未在临床中得到证实，希望在不远的将来，在医生和患者家庭的共同努力下，能在临床上对相关的药物疗效有更深入的认识 [17]。



预防策略



PMD的遗传方式为X连锁隐性遗传。通常仅男性发病，女性携带者一般不表现明显临床症状。

女性携带者每次生育，都有50%的可能将所携带的PLP１突变遗传给子女：女儿有50%的可能成为携带者，儿子有50%的可能患病。

携带者筛查 建议PMD患者母亲的女性家庭成员在婚前或孕前筛查是否携带与患者一致的PLP1 突变。若是，须到有资质的医疗机构接受遗传咨询。

遗传咨询 根据PMD的遗传方式，结合携带者筛查的结果，可计算后代的患病风险，选择适合的生育方案：

① 选择自然怀孕，在早孕期对胎儿进行产前基因诊断；

② 应用辅助生殖技术，在体外对胚胎进行植入前遗传学诊断，选择未携带致病变异的胚胎植入母体子宫继续妊娠 [2, 12]。

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社会组织



中国佩梅病关爱中心是由佩梅病患者、家属、医生与科研人员于2020年联合发起成立的非营利性民间互助公益组织，旨在团结佩梅病群体，服务佩梅病患儿，减轻佩梅病家庭的经济负担和精神负担，推动佩梅病疾病研究和预防，为早日实现治愈佩梅病而不懈努力。

微博：@佩梅病关爱中心

PMD Foundation致力于为PMD患者与家庭

  • 提供与疾病、医疗、社会服务和遗传咨询相关的信息；

  • 建立患者家庭之间的交流网络；

  • 提高社会公众对PMD的认知；

  • 促进对于PMD病因机制，治疗与预防手段的研究。

网站：www.pmdfoundation.org



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专家的话

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王静敏 医生

缘起

初次接触遗传性脑白质病，始于姜玉武与吴晔教授2005年从美国约翰・霍普金斯大学回国后的研究——那时主要对以抽搐发作为主要特征的遗传性脑灰质病的关注较多，而对以运动发育落后为主要表现的遗传性脑白质病（比如佩梅病）的认识才刚刚开始。从那时起，我开始了解佩梅病的临床特征，收集病例，并开展遗传学诊断方面的探索。


攻克难关

佩梅病是一种由于PLP1 突变引起的、以脑白质髓鞘形成低下为特征的X连锁隐性遗传病。PLP1 突变类型包括重复突变、点突变与缺失突变，分别约占佩梅病患者的50%-70%、20%-25%与2%。据此，针对临床诊断为佩梅病患者的遗传学检测策略为：首先进行PLP1 重复/缺失突变检测。若结果为阴性，再进行PLP1 基因序列检测，检测方法包括一代或二代测序。

PLP1 重复突变的检测经历了艰难的路程。当时，常用的定量PCR方法存在实验步骤复杂，实验结果分析欠准确等问题。我们团队也进行了尝试，但是实验结果并不顺利。直到2003年，一种名为“多重连接探针扩增方法（multiplex ligation-dependent probe amplification, MLPA）”的新技术出现了，它可以快速高效检测小片段重复缺失，因此成为检测PLP1重复/缺失突变的优选方法。但当时国内尚没有开展这项检测。2006年，在北京举行的“华人医学遗传会”上，我们结识了香港卫生署的唐鸣科先生。在他的帮助下，应用MLPA对7例患者家系的标本进行了检测，结果明确了5例患者为PLP1 重复突变致病，这让我们对佩梅病临床诊断的准确性有了信心。之后，我们购买了MLPA试剂盒，成功构建了MLPA检测PLP1 重复突变的遗传学诊断流程，越来越多的病例得以确诊——截止目前，我们已完成遗传学确诊佩梅病202例，建设成为了国内单中心最大样本量的佩梅病研究中心。

上医治未病

针对佩梅病患者家庭的女性成员进行携带者筛查，对于预防疾病有重要作用。佩梅病的遗传方式为X连锁隐性遗传——男性患病，女性携带，极少数女性携带者可有疾病表现，但症状相对较轻。

记得，我们团队诊断的第二例佩梅病患儿,家住河北省的一个小山村。姜玉武教授亲自开自家车，带着吴晔教授和我前往患儿家中，为家庭成员进行携带者筛查——从采集的十余份血标本中，筛查出三位女性携带者，为这个家庭的再生育提供了帮助。正如开篇案例所述，身为携带者的母亲也进行了两次产前诊断，尽管结果不如人意，但佩梅病家系中女性携带者的检出，对阻断佩梅病的遗传起着关键作用。

良药寄希望

近十余年来，随着科技的进步以及宣教力度的加大，佩梅病的临床与遗传学规范化诊断日益成熟。现在，找到佩梅病的有效治疗方法成为了广大患者的迫切需求。有效治疗药物的筛选基础有赖于致病机制的阐明。国内外对PLP１ 突变的致病机制进行了大量的研究。在2010-2017年间，我们团队联合复旦大学张锋与张玲教授对PLP１ 重复突变进行了基因型与表型分析，深入探讨了致病机制，取得了较好的结果并应用于临床分型。自2017年至今，我们团队与北京大学陈良怡教授团队合作阐明了数个不同临床表型的PLP１点突变的“细胞表型”，探讨了胆固醇与姜黄素在挽救“严重细胞表型”中的作用，为进一步筛选可能有效的治疗药物提供了实验依据。

医患同心

佩梅病患者的信任是我们不断前行的动力。在过去15年诊断的佩梅病患者中，最大年龄40多岁，最小的仅几个月大。当他们在门诊就诊时提起是因某位医生或患者的推荐而来，当他们自愿进行各种检查如视听诱发电位（有可能成为标志物）或提供血尿标本用于实验研究时，我都感动不已。

2018年5月，我前往开篇案例的主人公金秀家探望。大宝与二宝见到我兴奋又激动，尤其是二宝——给我表演唱歌；从沙发爬到对面柜子，努力站起来，扶着柜子走路，向我证明自己可以单独完成这类活动。每天，年逾古稀的姥姥带上二宝去邻村上幼儿园学习本领，爸爸则会抱大宝到院子里，让大宝躺在架子车上晒太阳……一家人团结友爱、从容面对疾病的心态，真的让我感概万分——我们作为一个正常人还有什么理由不珍惜生活的美好？拥有良好的医患关系也是缘分使然，为了不辜负他们的这份信任，我必将不断前行。

“家”的温暖

在2020年8月8日这个好日子，“中国佩梅病关爱中心”成立了，下设主任与副主任。通过关爱中心，佩梅病家庭得以聚在一起，抱团取暖，交流与传播好的经验。同时，也在佩梅病规范化诊断、治疗、干预与随访中起着重要作用——最近，关爱中心协助我们团队进行了80例佩梅病患者的随访，取得了较好的效果，相信在后续治疗探索实验研究中也会发挥重要的作用。除此之外，关爱中心还得到了很多成熟罕见病组织的帮助与支持，也与国外的佩梅病组织保持着良好的联系，开辟了信息高效沟通的渠道。

寄语与展望

在佩梅病美丽的名字背后，患者们无时无刻不经受着疾病的煎熬。但我相信，在医生、科研人员、家庭、关爱中心等社团组织与社会各界爱心人士携手并肩的共同努力之下，佩梅病患者也能活出属于他们的精彩人生。我衷心祝愿他们都能拥有更美好的未来。

END

转载：豌豆Sir

封面 + 肖像 | 君君

案例 | 段若愚、张钰、星移

插图｜蓝剑儿

科普 | Echo



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